【CGRP関連抗体のやめどき】月間片頭痛日数が50％減らなくても続けるべき患者は？

はじめに

抗CGRP関連抗体薬は、従来の予防薬でコントロールできなかった患者さんにとって最後の砦のような存在になりつつあります。

一方で、日本では高額な薬剤費の観点からも漫然と投与することの回避が強く求められ、いつまで続けるか、無効例はどこで見切りをつけるか、という判断は、専門医であっても悩ましいところです。

外来でこんな患者さんはいませんか？

「先生、頭痛の回数は前とそんなに変わらない気もするんですけど、1回1回のつらさはだいぶマシで、寝込むことが少なくなったんです。できればこの注射、続けたいです。」

ガイドラインや臨床試験では、月間片頭痛日数（Monthly Migraine Days: MMD）が50％以上減少した症例を無効例と定義するのが一般的です。

しかし、MMDが50％減っていなければ、本当に無効と切り捨ててよいのでしょうか。

この問いに真正面から向き合ったのが、Headache 誌に2025年に掲載された Muñoz‐Vendrell らの Real-world study です。

Clinical Question（CQ）

• 抗CGRP抗体でMMDが50％未満しか減っていない患者でも、痛みの強さや障害度、急性期薬使用、生活の質などの面で臨床的メリットを享受しているFalse Non-responderはどれくらい存在し、そのような患者は継続してよいのか？

論文の概要

どんなデザインか？

本研究は、スペイン・バルセロナ近郊の二つの頭痛ユニット（Hospital Universitari de Bellvitge と Hospital de Viladecans）の前向きレジストリを用いた、後ろ向き観察コホート研究です。

2019年12月から2024年9月までに抗CGRP関連抗体薬（エレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブのいずれか）を開始した片頭痛患者を対象としています。スペインの保険償還条件により、全例で月間片頭痛日数が8日以上かつ少なくとも3クラス以上の予防薬に不応（慢性片頭痛ではボツリヌス毒素も含む）という、いわゆる難治例が対象です。

PICOの整理

見かけ上の無効例の正確な定義

この論文でいう見かけ上の無効例（False Non-responder） とは、以下のように定義されています。

6か月時点で、償還基準（MMD 50％減など）を満たしていない ＝ 形式上は無効例だが、臨床的判断として治療継続された患者

重要なのは、PGIC（患者の主観的評価）が高いこと自体が定義ではなく、数字（MMD）は基準未達だが、継続されているという事実に基づいている点です。

しかし、結果としてこの見かけ上の無効例群の 54.5％ が PGIC ≥5（”moderate improvement” 以上）を示しており、患者の主観的実感としても、半数以上は『かなり良くなった』以上と感じている、ということが分かりました。

主な結果

415例のうち、6か月評価に到達したのは353例でした。

• 203例：償還基準を満たす無効例
• 106例：基準を満たさないが継続された見かけ上の無効例
• 76例：6か月以内に中止された真の無効例

6か月時点の見せかけの無効例（n=106）の実態

見せかけの無効例群では、6か月時点で 91.5％（95％CI 84.5–96.0） が、いずれか1つ以上のアウトカムで改善あり、と判定されました。

具体的には、以下のような多角的な改善が見られています。

• MIDAS 改善（4.5点以上の減少）: 60.2％
• PGIC ≥5（中等度以上の改善）: 54.5％
• HIT-6 2.5点以上改善: 44.1％
• 薬物乱用頭痛（MOH）の解消: 46.4％
• 慢性片頭痛（CM）から発作性片頭痛（EM）への移行: 41.2％
• 「重度」の頭痛日が50％以上減少: 29.3％
• AMDM（急性期薬使用日）の50％以上減少: 12.3％

さらに注目すべきは、12か月まで継続できた見せかけの無効例 82例のうち、18.3％は最終的に償還基準を満たす “Late responder” へと移行 していました。

つまり、6か月時点で形式上は無効例だったとしても、9割以上が何らかの臨床的な恩恵を得ており、そのうち約2割は1年追えば『Responder』になる、ということが示されたのです。

真の無効例との比較

一方、早期中止された真の無効例群では、何らかの改善が見られたのは 65.8％ に留まり、MOH解消率（7.1% vs 46.4%）や PGIC ≥5（9.7% vs 54.5%）も圧倒的に低い結果でした。

ベースラインでも真の無効例群は重症度が高く、著者らはベースラインで極めて重症かつ早期改善が乏しい患者こそが、真の無効例（早期中止妥当）である、としています。

考察：月間片頭痛日数だけでは“効果”を捉えきれない

この研究が示しているのは、単なる数字遊びではありません。

月間片頭痛日数偏重の効果判定が、治療継続すべき患者を取りこぼしかねないという現実です。

国際頭痛学会（IHS）も、片頭痛予防の目標を頻度の減少だけでなく、疾患負担全体（QOL・障害度・急性期薬使用・治療満足度）を含めて評価すべきと提言しています。

• MOH の解消
• CM → EM への移行
• 重度日数の減少
• MIDAS・HIT-6 の有意な改善
• PGIC で患者本人が「かなり良くなった」と感じている

これらは患者にとって日数以上に意味のある改善であり、これを無視して一律に中止判断するのは不適切になり得ます。

Muñoz‐Vendrell らのデータは、この臨床的な肌感覚を数字で裏打ちしたと言えます。

実臨床の外来でどう活かすか

1. 3か月/6か月で機械的に切らない

6か月時点で月間片頭痛日数の減少が50％未満だから即中止という運用は再考の余地があります。

中止を決める前に、必ず MIDAS/HIT-6、MOHの有無、重度日数、PGIC、など を確認し、見せかけの無効例（継続価値あり）なのか、真の無効例（中止妥当）なのか、を見極めましょう。

2. 問診内容を具体的にする

月間片頭痛日数以外の変化を拾い上げるためのキラー・クエスチョンです。

• 「重い日（寝込むレベルの日）の回数は、治療前と比べて減りましたか？」
• 「連日頭痛だった時期と比べて、頭痛のない日や軽い日は増えていますか？」
• 「鎮痛薬やトリプタンを飲む日は、以前より何日くらい減っていますか？」
• 「仕事や家事を休む頻度はどう変わりましたか？（MIDAS的視点）」
• 「全体として、治療前と比べてどのくらい良くなったと感じますか？（PGIC的視点）」

3. カルテ記載と保険診療上の整理

継続の妥当性をカルテに残すことは、査定対策としても重要です。
以下のような記載が理想的です。

「月間片頭痛日数は治療前16日→14日と減少は軽度だが、慢性片頭痛から反復性片頭痛へ移行し、連日性の頭痛は消失。」

「MOHを合併していたが、6か月時点で薬剤の使用過多の定義を外れ、急性期治療薬使用日数は約半減。」

「MIDAS 80→40 と障害度は改善。PGICで中等度の改善を認め、本人も就労への支障減少により継続を強く希望。」

4. どこまで粘るか：スイッチか継続か

完全な真の無効例（頻度も障害度も改善せず、PGICも低い）なら、スイッチや別戦略を検討すべきです。

一方で、見せかけの無効例に近い症例では、少なくとも12か月までは同一薬剤での継続を検討し、複合的なアウトカムを見ながら判断するというスタンスが、本研究からは妥当と考えられます。

Take Home Message

• 月間片頭痛日数の50%減だけがすべてではない
  抗CGRP抗体の無効例とされる患者の中には、頻度以外の指標で恩恵を受けている見せかけの無効例が多数存在する（6か月時点で9割以上が何らかの改善あり）。
• “Late responder” の存在
  見せかけの無効例の約2割（18.3％）は、12か月追うことで最終的にレスポンダー基準を満たす。
• 多面的な評価の実践
  効果判定は MMD だけでなく、MOH解消、CM→EM移行、重度日数の減少、MIDAS/HIT-6、PGIC といった複合アウトカムで行うべきである。

参考文献

1. Muñoz-Vendrell A, Campoy-Díaz S, Díaz-Corta P, et al. False nonresponders to anti-calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies: A real-world analysis beyond migraine frequency reduction. Headache.
   PUBMED: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41316702/

にゅ〜ろろぐ

神経内科専門医・脳卒中専門医

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神経内科専門医・脳卒中専門医🔨 |実は自分も片頭痛持ち→頭痛難民を少しでも減らすべく、頭痛専門医を取得予定 | 疾患啓発および実臨床に役立つエビデンスを吟味し、現場で使える知恵へ翻訳＝良質な情報で明日からの診療の力に変えるお手伝いを | #mJOHNSNOW / 医療相談不可🆖 / ⚠️記事は個人的見解