時間軸のズレが因果を狂わせる：不死時間バイアス（Immortal Time Bias）徹底解説

はじめに

観察研究で「ある治療を受けた群の予後が良い」という結果を見たとき、その差は治療が開始されるまでの“死ねない時間（immortal time）”の扱い方に起因する統計的な罠かもしれません。

特に脳卒中領域では、最近JAMA Neurologyで報告された左心耳閉鎖術（LAAO）の観察研究で示された大きな効果（虚血性脳卒中リスク67%低下）に対し、この「不死時間バイアス」の懸念が学術的に指摘されています。

本稿では、このバイアスのメカニズム、見抜き方、そして時間依存性Coxやランドマーク法といった対処法を脳神経領域の具体例を交えて解説します。

さらに、Coxモデル自体の前提である「比例ハザード性の仮定」という、もう一つの重要なチェックポイントについても深掘りします。

不死時間バイアスとは？ ― “生き延びた”から治療を受けられた

不死時間バイアス（Immortal Time Bias）とは、観察研究において、ある群の参加者ではアウトカム（例：死亡、脳卒中再発）が決して起こり得ない期間が生じ、その期間を誤って分析に含めてしまうことで、見かけ上の治療効果が過大評価される系統誤差（バイアス）です。

なぜなら、手術や薬剤投与といった介入を受けるためには、患者は「介入が実施される時点まで生存している」必要があります。この観察開始から介入までの期間が「不死時間」です。この期間にイベントが起きた患者は、そもそも介入を受けられないため自動的に「非治療群」に分類されます。

結果として、「生き延びた頑健な患者だけが治療群に入る」という構造が生まれ、治療群の予後が不当に良く見えてしまうのです。

具体例：心房細動関連脳卒中におけるLAAO観察研究

このバイアスが実際に議論された脳神経領域の研究を見てみましょう 。

• P (Patient): 抗凝固療法中にもかかわらず虚血性脳卒中を発症した心房細動患者
• I (Intervention): 経皮的 LAAO を施行
• C (Comparison): 標準治療（多くは経口抗凝固薬の継続・変更）
• O (Outcome): 虚血性脳卒中

この研究では、LAAO群は標準治療群と比較して虚血性脳卒中のリスクが67%低下（ハザード比 0.33, 95%信頼区間 0.19–0.58）と報告されました。

しかし、この大きな効果に対し、JAMA Neurology誌に不死時間バイアスの可能性を指摘するレターが掲載されました。

何が“過大評価”を生むのか？

指摘の要点は、「time-zero（観察開始点）のズレ」です。

標準治療群では観察開始直後からイベントがカウントされるのに対し、LAAO群では手技に到達するまでの「不死時間」が存在し、この時間軸のズレがLAAOの効果を過大に見せている可能性が考えられます。

見抜くためのチェックリスト

論文を読む際には、以下の点を確認する癖をつけましょう。

✅ Time zeroは何か？ 治療群と非治療群でズレていないか。
✅ 曝露の定義は“後知恵”か？ 治療開始前の期間を不適切に治療群に含めていないか。
✅ 不死時間の扱いは？ 治療開始前の期間をどう分析したかMethodsに明記されているか。
✅ 統計手法は時間依存性を考慮しているか？ 「時間依存性Cox」や「ランドマーク法」が使われているか。
✅ 【発展】比例ハザード性の仮定はチェックされているか？ 治療効果が時間と共に変化する可能性について言及・検証されているか。

研究者・読者のための対処法

不死時間バイアスを回避・補正するためには、以下のような統計手法が用いられます。

• 時間依存性Cox（Time-dependent Cox model）:これが最も標準的で推奨されるアプローチです。患者の治療状況を時間と共に変化する変数（時間依存性共変量）として扱います。つまり、治療が開始されるまでは「非治療」期間として、開始後から「治療」期間としてモデリングします。これにより、不死時間を適切に処理できます。
• ランドマーク法（Landmark analysis）:事前に特定の時点（例：登録後90日）を「ランドマーク」として設定し、その時点まで生存していた患者のみを対象として解析する方法です。早期のイベントを乗り越えた患者集団で比較するため、バイアスを低減できます。

【発展編】もう一つの重要チェックポイント
「比例ハザード性の仮定」

さて、不死時間バイアスへの対策として「時間依存性Cox」を挙げましたが、そもそもCoxモデルには「比例ハザード性の仮定」という大前提が存在します。

これもまた、論文を読む上で非常に重要な視点です。

「比例ハザード性の仮定」とは何か？

これは、「治療群と非治療群のハザード比（HR）が、追跡期間を通じて常に一定である」という仮定です。

しかし、臨床現場ではどうでしょうか？
例えば手術直後はリスクが上がり、その後下がるといったように、治療効果（ハザード比）は時間と共に変化することが珍しくありません。

この仮定が満たされない（違反する）のに、無理やり一つのハザード比で結果を要約すると、その解釈は誤解を招く可能性があります。

不死時間バイアスとの違い

この2つの概念は混同されがちですが、明確に異なります。

• 不死時間バイアス対策（時間依存性”共変量”）:
  • 問題: 患者の状態（治療の有無）が時間で変化するのを無視していること。
  • 対策:「治療を受けているか」という変数（共変量）を時間依存性にする。
• 比例ハザード性違反対策（時間依存性”係数”）:
  • 問題: 治療の効果（ハザード比）そのものが時間で変化すること。
  • 対策: ハザード比自体が時間と共に変化することを許容するモデルを用いる。

質の高い研究では、Methodsに「Schoenfeld残差を用いて比例ハザード性の仮定を検証した」といった記述があります。この点もぜひチェックしてみてください。

Take-Home Message

• 手術や薬剤開始など、時間と共に治療状況が変化する観察研究では、不死時間バイアスはデフォルトで存在すると考え、批判的に吟味する必要がある。
• 論文を読む際は、ハザード比やp値だけでなく、time-zeroの整合性と、時間依存性Coxやランドマーク法などの適切な統計手法が用いられているかを確認する。
• さらに一歩進んで、Coxモデルの前提である「比例ハザード性の仮定」が満たされているかにも注意を払うことで、より深く研究を評価できる。

よくある質問（FAQ）

Q1. 不死時間バイアスはランダム化比較試験（RCT）でも起こりますか？

A1. 原則として観察研究で問題となるバイアスです。
適切にデザインされたRCTでは、time-zero（ランダム化の時点）で治療群と対照群が明確に分かれるため、不死時間は生じません。
ただし、プロトコル逸脱や不適切なas-treated解析（実際に受けた治療で群分けする解析）を行った場合には、理論上、同様のバイアスが生じる可能性があります。

Q2. 処方や治療開始時期のばらつきは、どのように補正すべきですか？

A2. 時間依存性Coxが最も基本的な選択肢です。
治療の有無を時間と共に変化する変数としてモデルに投入することで、不死時間を適切に処理します。
加えて、ランドマーク法を用いて特定の時点での効果を評価し、感度分析として結果の頑健性を確認することが推奨されます。

参考文献

1. Yadav K, Lewis RJ. Immortal Time Bias in Observational Studies. JAMA. 2021;325(7):686-687. doi:10.1001/jama.2020.9151
   PUBMED: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33433580/
2. Maarse M, Seiffge DJ, Werring DJ, et al. Left Atrial Appendage Occlusion vs Standard of Care After Ischemic Stroke Despite Anticoagulation. JAMA Neurol. Published online September 23, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.2882
   PUBMED: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39374446/
3. Boersma LVA, Werring DJ, Seiffge DJ. Immortal Time Bias and Nonlinear Stroke Recurrence Risk-Reply. JAMA Neurol. 2025;82(5):527-528. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0392
   PUBMED: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40163127/

Neurolog

神経内科専門医・脳卒中専門医

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急性期市中病院で勤務する脳神経内科医です。 得意分野は脳卒中・頭痛です。神経内科専門医・脳卒中専門医で、頭痛専門医を目指して研鑽中です。mJOHNSNOW Fellow（2期）。 医学論文をわかりやすく解説し、明日から使える実践知を発信します。個別の医療相談にはお答えできかねます。本サイトの投稿は個人的見解です。