軽症脳梗塞(Minor Stroke)の超急性期治療：DAPT vs t-PA、OTTは予後にどう影響するか？

はじめに

脳卒中診療、特に超急性期の現場では、軽症脳梗塞（Minor Stroke）の治療方針に悩むことが多いのではないでしょうか。NIH Stroke Scale (NIHSS) が5点以下といった軽症例に対し、血栓溶解療法（t-PA静注療法）を行うべきか、あるいは抗血小板薬2剤併用療法 (Dual Antiplatelet Therapy: DAPT) を選択すべきか。

t-PAは強力な再開通療法ですが常に出血リスクを伴います。一方、DAPTは比較的安全ですが、早期の神経症状の増悪 (Early Neurological Deterioration: END) を防ぎきれないケースもあります。

本記事は論文本文とガイドラインに基づき定量的指標（END, sICH）を中心に解説します。

忙しい臨床医のための要点

• ARAMIS試験の事前規定2次解析（Yao ZG, et al. JAHA 2025）を紹介。
• 軽症・非障害性脳梗塞（NIHSS≤5）において、発症0–3時間の治療では、DAPT群がt-PA群よりEND（早期神経学的増悪）が有意に少なかった (2.6% vs 10.0%)。
• 発症3–4.5時間では両群に有意差なし (6.8% vs 6.6%)。
• ただし、これは2次解析であり「探索的（仮説生成的）」な結果と考える。また、t-PA用量 (0.9mg/kg) が本邦(0.6mg/kg) と異なる点にも要注意。
• 生活に支障をきたす症状やLVO（主幹動脈閉塞）があれば、軽症でもt-PAや血栓回収療法を優先して検討する原則は変わりません。

研究概要

今回ご紹介するのは、Yao ZGらが米国心臓協会雑誌 (JAHA) に発表した論文です。

まず、本研究におけるPICOは以下のとおりです。

P (Patient):急性期軽症脳梗塞（NIHSS 5点以下かつ生活に支障をきたしにくい症状）で、発症4.5時間以内に治療を受けた患者 (719名)
I (Intervention):抗血小板薬2剤併用療法 (DAPT: アスピリン + クロピドグレル)
C (Comparison):アルテプラーゼ (t-PA) 静注療法
O (Outcome):早期神経学的増悪 (END: 24時間以内のNIHSS 2点以上の上昇)

これは、中国で行われた多施設共同ランダム化比較試験 (RCT) である ARAMIS試験 (Antiplatelet Versus R-tPA for Acute Minor Ischemic Stroke) のデータを用いた、事前規定の2次解析（prespecified secondary analysis）です。

ARAMIS試験本体は、軽症脳梗塞 (NIHSS≦5) 患者において、DAPTがt-PAに対し「90日後の良好な機能的転帰 (mRS 0-1)」で劣っていないこと（非劣性）を示した研究です (JAMA, 2023)。

ARAMIS試験本体や、軽症脳梗塞に対するt-PAの是非については、以下の記事で詳しく解説しています。

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今回の解析 (Yao ZG, et al.) の目的は、ARAMIS試験の参加者のうち、実際に治療を受けた患者 (as-treated集団, n=719) を対象に、「発症から治療までの時間 (onset to treatment time ; OTT)」が、DAPTとt-PAのどちらがENDを防ぐか、という効果に影響を与えるか（=交互作用があるか）を調べることでした。

著者らは、患者をOTTによって2つのグループに分けました。

1. 超早期群 (0-3時間): 362名
2. 早期群 (3-4.5時間): 357名

主な結果：0–3時間でDAPT優位／3–4.5時間で差なし

結果は非常に示唆に富むものでした。

1. 超早期群 (0-3時間) におけるENDの発生率:
   • DAPT群: 2.6%
   • t-PA群: 10.0%
     
     → 調整後の解析で、DAPT群の方がt-PA群よりも有意にENDが少なかった(P=0.03)。
     
2. 早期群 (3-4.5時間) におけるENDの発生率:
   • DAPT群: 6.8%
   • t-PA群: 6.6%
     
     → 両群間で有意な差は認められませんでした (P=0.79)。

そして重要な点として、OTT（0-3時間 vs 3-4.5時間）と治療法（DAPT vs t-PA）がENDに与える影響について、統計的な交互作用が認められました (P= 0.04)。

つまり、「OTTが3時間以内か、3時間を超えるかによって、DAPTとt-PAのEND予防効果の関係性が変わる可能性がある」ことが示唆されたのです。

なお、安全性（症候性頭蓋内出血: sICH）については、どちらの時間帯においても両群間で有意な差はありませんでした。

研究デザインと統計の「読み解き」

この結果を鵜呑みにする前に、研究デザインと統計学的な観点から批判的に吟味してみましょう。ここが専門医として差がつくポイントです 🧐。

2次解析（サブグループ解析）の限界

この研究は、ARAMIS試験という質の高いRCTに基づいています。また、「事前規定 (prespecified)」されていた解析であるため、データを見てから解析方法を決めた「事後解析 (post hoc)」よりも信頼性は高いです。

しかし、これが2次解析であり、かつOTTによるサブグループ解析であることの限界は依然として存在します。

• 検出力の低下: 患者を2つの時間帯に分けたことで、各グループの症例数が元の試験の半分（約360名）になっています。
• 交互作用 P=0.04 の解釈: 統計的な有意水準 (通常 P<0.05) をギリギリ満たしたに過ぎません。多重検定の影響も考慮すると、これが真の生物学的な交互作用なのか、偶然（αエラー）なのかは、この研究だけでは断言できません。あくまで「仮説生成的 (hypothesis-generating)」な結果と捉えるのが妥当です。

“As-Treated” 解析によるバイアス

この解析は “as-treated”（実際に受けた治療）に基づいて行われています。

ARAMIS試験本体はRCTであり、本来はランダムに割り付けられた群で比較する “Intention-to-Treat” (ITT) 解析が、交絡を排除する上で最も重要です。

“as-treated” 解析では、ランダム化の原則が崩れる可能性があり、未知のバイアス（例：重症度や医師の臨床的判断）が入り込む余地が生まれます。

なぜ「早いDAPT」でENDが減ったのか

この研究の最も興味深い点（0-3時間群で DAPT 2.6% vs t-PA 10.0%）について考察します。

• 仮説1（著者らの考察）: t-PAは半減期が短く、投与後24時間は抗血小板薬を原則として開始できません。その間に血栓が再形成したり、不安定なプラークが進行したりしてENDが起こる可能性があります。一方、DAPTは早期から持続的に血小板凝集を抑制するため、ENDを防げたのではないか？
• 仮説2（批判的吟味）: t-PA群のEND 10.0%という数字は、DAPT群の2.6%と比べてやや高い印象を受けます。t-PA投与による一過性の凝固線溶バランスの破綻などが影響した可能性も否定できません。

一般化可能性（CYP2C19・用量差）

この研究結果を日本の実臨床に当てはめる際には、以下の2点に注意が必要です。

• 人種差 (CYP2C19): この研究は中国の患者集団を対象としています。DAPTのキードラッグであるクロピドグレルは、肝臓のCYP2C19という酵素で活性化されます。東アジア人（日本人を含む）は、この酵素の働きが弱い遺伝子多型 (Loss-of-Function多型) を持つ人の割合が欧米人より高いことが知られています。むしろ日本人には適応しやすい結果かもしれません。
• t-PA用量: さらに、本研究（およびARAMIS試験）で使用されたアルテプラーゼ (t-PA) の用量は 0.9mg/kg（国際標準用量）であり、本邦で承認されている 0.6 mg/kg とは異なります。この用量差が有効性や安全性にどう影響するかは不明です。

Take Home Message：臨床現場への応用

この事前規定セカンダリ解析から得られるヒントを、明日からの臨床にどう活かすべきでしょうか。

1. 軽症脳梗塞 (NIHSS ≦5, かつ生活に支障の症状) の治療は依然としてcase by caseです。ARAMIS試験本体は「DAPTはt-PAに非劣性」を示しましたが、これは「DAPTの方が良い」という意味ではありません。
2. 発症3時間以内の超早期であれば、t-PAよりもDAPTが強力な選択肢となり得る。今回の解析結果が真実だと仮定すれば、発症から非常に早い段階（特に3時間以内）で治療を開始できる軽症例では、早期にDAPTを開始した方がEND予防の観点からは合理的かもしれません。
3. ただし「t-PAをすべきでない」という結論にはならない。これはあくまで2次解析であり、仮説生成的な研究です。特に、軽症であってもADLに直結する症状（失語、明らかな片麻痺などの症状）や、画像所見（例：主幹動脈閉塞 (LVO) や灌流画像でのミスマッチ）がある場合は、t-PAや血栓回収療法の適応を積極的に検討すべきという原則は変わりません。
4. OTTが3時間を超えると、t-PAとDAPTの差は少なくなる？
   3-4.5時間群ではENDの発生率に差がありませんでした。この時間帯では、t-PAのベネフィットとリスクのバランスを、より慎重に評価する必要があるかもしれません。

よくあるご質問（FAQ）

Q1：軽症（NIHSS≤5）なら、基本はDAPTで良いですか？

A1：ARAMIS本試験は90日mRS0–1でDAPTがt-PAに非劣性でした。とはいえ失語・明らかな麻痺などの症状やLVO(主幹動脈閉塞)やミスマッチがあれば再灌流療法を検討します。

Q2：発症3時間を過ぎたら選択は変わりますか？

A2：本解析では3–4.5時間帯でEND発生率に差はなしでした。個別のベネフィット・リスク（出血リスク、症状の障害性）で判断します。

Q3：t-PA後の抗血小板薬はいつ開始しますか？

A3：通常24時間後、画像で出血なしを確認してから開始します（施設毎のプロトコルに従う）。

Q4：日本のt-PA用量0.6mg/kgでも同様に考えて良いですか？

A4：解析は0.9mg/kgのデータに基づきます。用量差が結果に与える影響は不明で、外的妥当性に注意が必要です。

引用文献

1. Yao ZG, Pei YF, Chen HS. Onset to Treatment Time and Early Neurological Deterioration of Dual Antiplatelet Therapy Versus Alteplase in Minor Stroke. J Am Heart Assoc. Published online October 23, 2025. doi:10.1161/JAHA.125.043980
   PUBMED: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41128284/
2. Chen HS, Cui Y, Zhou ZH, et al. Dual Antiplatelet Therapy vs Alteplase for Patients With Minor Nondisabling Acute Ischemic Stroke: The ARAMIS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(24):2135-2144. doi:10.1001/jama.2023.7827
   PUBMED: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37367978/

Neurolog

神経内科専門医・脳卒中専門医

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急性期市中病院で勤務する脳神経内科医です。 得意分野は脳卒中・頭痛です。神経内科専門医・脳卒中専門医で、頭痛専門医を目指して研鑽中です。mJOHNSNOW Fellow（2期）。 医学論文をわかりやすく解説し、明日から使える実践知を発信します。個別の医療相談にはお答えできかねます。本サイトの投稿は個人的見解です。