2025.10.31 2025.10.31

CGRP関連抗体薬と従来の片頭痛予防薬、併用効果は？ –イタリアからの実臨床データ

Neurolog管理人

記事の目次

はじめに
論文のPICO
研究概要と主な結果
研究デザインの吟味：内的妥当性と外的妥当性
- 外的妥当性 (External Validity) ：高い
- 内的妥当性 (Internal Validity) ：低い〜中程度
臨床的解釈（妥当性を踏まえて）
Take Home Message ✍️
参考文献

はじめに

片頭痛治療はCGRP関連モノクローナル抗体（CGRP-mAbs: Calcitonin Gene-Related Peptide monoclonal antibodies）の登場により劇的に変化しました。高い有効性と忍容性から、多くの患者さんが恩恵を受けています。

一方で、実臨床では「すでに従来の予防薬（バルプロ酸、トピラマート、アミトリプチリン、プロプラノロールなど）を内服中の患者さんにCGRP-mAbsを導入する」ケースが少なくありません。

このとき、先生方はどうされていますか？

「CGRP-mAbsを始めるのだから、今までの薬はすぐに中止すべき？」

「それとも、効果が安定するまで併用を続けるべき？」

この臨床現場での疑問（Clinical Question）に対して、一つの答えを与えてくれるリアルワールドデータが、イタリアから報告されました。

論文のPICO

2025年10月『Cephalalgia』掲載の多施設前向き観察研究です。

P (Patient)：CGRP-mAbsを初めて開始した片頭痛患者。（登録599名、解析対象555名（イタリア多施設コホート））
I (Intervention)：CGRP-mAbs開始時に標準的な片頭痛予防薬（SPTs: Standard Preventive Treatments）を併用していた群（SPT＋群：195名）
C (Comparison)：CGRP-mAbsを単剤で使用した群（SPT−群：360名）
O (Outcome)：6か月時点（T6）の月間片頭痛日数（MMD: Monthly Migraine Days）変化（主要アウトカム）、および50%レスポンダー率・MIDAS・NRS変化など（副次アウトカム）

※ 使用されたCGRP-mAbsの内訳は、ガルカネズマブ 260名 (46.8%)、エレヌマブ 167名 (30.0%)、フレマネズマブ 128名 (23.1%) でした。ただし、エレヌマブは本邦承認用量と異なる。

研究概要と主な結果

本研究は、イタリアの頭痛センターによる多施設前向き観察研究（prospective observational multicentric study）で、CGRP-mAbsを導入した患者を12か月間追跡しています。解析対象は、1年の治療サイクルを完遂した555名です。

ベースラインの違い

治療開始時（T0）の月間片頭痛日数（MMD）は、SPT併用群（SPT＋）の方が有意に少ない結果でした：

18.6 ± 7.8 vs 20.3 ± 7.2, p = 0.007

MMDの変化

6か月時点（T6）までのMMD減少幅は、SPT併用群（SPT＋）で −10.4 ± 7.2、単剤群（SPT−）で −12.4 ± 7.4 でした（p = 0.007）。

6か月時点の効果

T6時点でのMMD自体は両群でほぼ同等（p = 0.984）でした。

また、50%レスポンダー率も差はなく（OR 0.779, 95% CI 0.534–1.138, p = 0.205）、MIDASスコアおよびNRS（Numeric Rating Scale：痛みの強さ）の改善度も両群で有意差はありませんでした（それぞれ p = 0.919, p = 0.664）。

併用薬（SPTs）の変化

SPTsを併用している患者の割合は、T0（35.0%）→ T6（28.8%）→ T12（19.6%）へと段階的に減少しました。

研究デザインの吟味：内的妥当性と外的妥当性

この研究は「前向き観察研究」であり、このデザインの強みと弱みを「内的妥当性」と「外的妥当性」の観点から評価することが不可欠です。

外的妥当性 (External Validity) ：高い

本研究の最大の強みは、外的妥当性（一般化可能性）が高い点にあります。

リアルワールドデータ (RWD): RCT（ランダム化比較試験）のように厳格な除外基準がなく、日常診療で実際に遭遇する「従来の予防薬を併用中」「併存疾患がある」といった多様な患者が含まれています。
多施設共同研究 (Multicentric study): イタリア国内の複数の頭痛センターからのデータであり、単一施設の特殊な治療方針に偏っていない点も、一般化可能性を高めています。

このため、研究結果は日本の実臨床現場に当てはめて考える上でも、非常に参考になると言えます。

内的妥当性 (Internal Validity) ：低い〜中程度

一方で、内的妥当性（＝研究結果の真実性、因果関係の証明力）には複数の限界が存在します。

ランダム化の欠如: 本研究はRCTではないため、患者を「併用群(SPT+)」と「単剤群(SPT-)」にランダムに割り付けていません。治療選択は臨床医の判断に委ねられています。
交絡（Confounding）: これが内的妥当性を脅かす最大の要因です。
- 適応バイアス (Indication Bias): ベースラインのMMDが単剤群(SPT-)の方が有意に重症（20.3 vs 18.6日）でした。これは、単剤群(SPT-)に「従来薬が全く効かなかった／副作用で中止せざるを得なかった」ような、より治療抵抗性の患者が集まっている可能性を強く示唆します。この背景の違いが、見かけ上の結果（例：MMDの減少幅）に影響を与えている可能性があります。
交絡調整の限界: 著者らは多変量解析を用いていますが、これは主に「SPT継続の予測因子」を探るためであり、主要アウトカム（6ヶ月後のMMD改善度）に対する交絡調整は限定的です。
残余交絡 (Residual Confounding): 上記の治療抵抗性や、測定されていない因子（例：患者のアドヒアランス、心理社会的背景）が統計的に調整されないまま結果に影響している可能性（＝残余交絡）が残ります。

これらの要因により、「SPT併用の有無が、CGRP-mAbsの効果に（因果的に）影響しなかった」と断定することは困難です。観察研究であり、内的妥当性には限界があります。

臨床的解釈（妥当性を踏まえて）

この研究は、「内的妥当性は低いが、外的妥当性は高い」というRWDの典型的な特徴を示しています。

この点を踏まえると、本研究のメッセージは次のように整理されます。

外的妥当性の観点: 実臨床（リアルワールド）において、CGRP-mAbsを従来の予防薬(SPTs)と併用しながら開始している患者群は、単剤で開始した患者群と比べて、6ヶ月後の臨床アウトカムに（少なくとも見かけ上は）大きな差はなかった。
内的妥当性の観点: ただし、これは「併用しても効果は変わらない」という因果関係を証明するものではない。背景にある交絡（特に治療抵抗性）が結果に影響している可能性を排除できない。

Take Home Message ✍️

本研究は、実臨床への一般化可能性（外的妥当性）が高いリアルワールドデータ（RWD）です。
一方で、観察研究であるため交絡バイアス（特に適応バイアス）の影響を受けており、内的妥当性（因果関係の証明力）は限定的です。
これらの限界を認識した上で、結果を解釈するならば、「CGRP-mAbs開始時に既存の予防薬を継続しても、単剤群と比較して臨床効果が大きく損なわれることはない」という実臨床の感覚を支持するものです。
効果を確認しながら、個々の症例（特に併存疾患の有無）に応じて段階的にデエスカレーション（漸減・中止）を行うのが、引き続き現実的な戦略と言えます（追跡期間中の有害事象は13%、新規SPT開始は7例）。

参考文献

Fofi L, Altamura C, Marcosano M, et al. The clinical outcome of patients starting monoclonal antibodies anti-CGRP with concomitant migraine preventive treatments. Cephalalgia. 2025;45(10):3331024251378776. doi:10.1177/03331024251378776
PUBMED: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41105547/